B-Raf V600E (VE1)

Il gene B-Raf è localizzato sul cromosoma 7q34 e appartiene alla famiglia delle Raf chinasi. Esso codifica per una proteina detta B-Raf (Serina/Treonina-protein chinasi), che ha la funzione di trasmettere i segnali intracellulari lungo la cascata delle MAP-chinasi (Ras-Raf-MEK-ERK pathway) attivando così i processi di crescita, divisione e apoptosi cellulare. 
La più comune mutazione del gene B-Raf è la mutazione V600E che consiste nella sostituzione di una Timina con una Adenina al nucleotide 1796 e, conseguentemente, di una sostituzione al residuo 600 di una valina con un acido glutammico nella proteina enzimatica risultante.
La mutazione di B-Raf è stata evidenziata in vari tumori sia maligni che benigni tra i quali il melanoma maligno (50-70% di mutazioni), la leucemia a cellule capellute (100%), i tumori ovarici borderline (30%), il ganglioglioma (20%), l’adenocarcinoma del colon-retto (5-10%), lo xantoastrocitoma pleomorfo (50-60%), l’istiocitosi a cellule di Langherans (50-60%) e, infine, il carcinoma papillare tiroideo (40-70%).
Per quanto riguarda la tiroide alcuni studi sostengono che la mutazione B-Raf V600E oltre ad essere associata invariabilmente alla diagnosi di carcinoma papillare, possa anche rappresentare un marcatore predittivo di un fenotipo maggiormente aggressivo: infatti le neoplasie che mostrano la mutazione hanno maggiori probabilità di avere metastasi linfonodali, estensione extraghiandolare e multifocalità rispetto alle forme wild-type.La mutazione di B-Raf è stata finora identificata mediante tecniche molecolari che hanno una elevata specificità per riconoscerne la presenza (metodo di Sanger, pirosequenziamento). Tuttavia diversi studi hanno recentemente dimostrato che la mutazione del gene B-Raf può essere videnziatamorfologicamente nel tessuto mediante l’utilizzo dell’ anticorpo monoclonale VE1 costruito per legarsi alla proteina B-Raf che esprime la mutazione. La metodica immunoistochimica utilizzata per evidenziare l’espressione dell’anticorpo VE1 è considerata altamente accurata poiché l’anticorpo è rivoltoesclusivamente contro l’antigene di interesse. L’impiego dell’anticorpo VE1 può migliorare le potenzialità diagnostiche dell’ istologia e della citologia agoa-spirativa soprattutto nella classificazione dei cosiddetti "casi indeterminati", quelli cioè in cui i criteri morfologici per la diagnosi differenziale tra neoplasie benigne e maligne sono meno riproducibili. In istologia la correlazione tra l’identificazione molecolare della mutazione B-Raf V600E e l’espressione di B-Raf VE1 nei carcinomi papillari tiroidei è molto elevata (90-100% dei casi). In citologia ago-aspirativa tiroidea, sia nei casi allestiti con le tecniche convenzionali che in fase liquida, la correlazione tra il dato molecolare e l’espressione immunocitochimica dell’anticorpo, sebbene lievemente inferiore, è comunque intorno all’80%, e questo risultato consente di ipotizzare un utilizzo dell’immunocitochimica (VE1) in prima istanza nelle lesioni follicolari indeterminate e,solo in caso di negatività dell’anticorpo, di procedere all’esecuzione dell’analisi mutazionale. Ulteriori studi su ampie casistiche sono tuttavia necessari per definire l’accuratezza diagnostica e prognostica dell’espressione immunoistochimica dell’anticorpo VE1: si può comunque già affermare che il B-Raf VE1 rappresenta un valido metodo di screening preoperatorio dei noduli tiroidei in quantopuò individuare i casi da sottoporre a sequenziamento sia per la con-ferma di una diagnosi istocitologica delicata sia per stabilire l’eventuale sensibilità a farmaci di secondalinea nei carcinomi papillari tiroidei divenuti resistenti alla terapia radiometabolica. Segnaliamo in conclusione, come recentemente, la tecnica di biopsia con ago sottile (21 gauge) sia sempre più frequentemente applicata nella patologia tiroidea; poichè offre la possibilità di effettuare una diagnostica immunoistochimica sul frustolo tissutale prelevato con controindicazioni quasi nulle. L'applicazione di VE1 su tale materiale può dare al patologo un supporto diagnostico-prognostico fino ad ora impensabile. L'estrema semplicità applicativa, i tempi rapidi di esecuzione, il costo contenuto, l'estrema specificità, fanno di VE1 un anticorpo oggi essenziale e insostituibile in un laboratorio di Istopatologia. 

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